Pharmacometrics modeling in immunosuppression : contribution of a posteriori recalibration of pharmacokinetic/pharmacodynamic models
Modélisation pharmacométrique et immunosuppression : apport de la recalibration de modèles pharmacocinétique / pharmacodynamique a posteriori
Résumé
Mycophenolic acid (MPA) and ganciclovir (GCV) are two essential molecules for the management of transplant patients: MPA as an immunosuppressant to prevent graft rejection, and GCV as an antiviral against cytomegalovirus (CMV) infections. For both molecules, it is essential to prevent under- or overexposure to ensure optimal therapeutic efficacy while minimizing adverse effects. Indeed, MPA has a narrow therapeutic window and significant interindividual variability due to its biphasic absorption, thereby increasing the likelihood of adverse effects or therapeutic inefficacy. GCV, on the other hand, requires careful monitoring due to its potential toxicity and pharmacokinetics, which are influenced by factors such as renal function. In this context, therapeutic drug monitoring (TDM) plays a key role to adjust doses and optimize efficacy while minimizing side effects. However, current TDM practices for these molecules mainly focus on plasma concentrations without incorporating the relationships between these concentrations and observed clinico-biological effects. The aim of this thesis was to develop TDM tools for MPA and GCV by using population pharmacokinetics to better predict drugs exposure, establish new target exposure recommendations, and link these recommendations to clinico-biological markers. We thus developed three new limited sampling strategies for MPA in different subpopulations, defined new target exposure recommendations for MPA and GCV, developed a model linking GCV exposure to CMV viral load to establish optimal AUC recommendations, and finally, designed a Bayesian recalibration interface to assist clinicians in GCV TDM.
L’acide mycophénolique (MPA) et le ganciclovir (GCV) sont deux molécules essentielles dans la prise en charge des patients transplantés : le MPA en tant qu’immunosuppresseur pour prévenir le rejet de greffe et le GCV comme antiviral pour lutter contre les infections à cytomégalovirus (CMV). Pour ces deux molécules, il est essentiel de prévenir la sous- ou surexposition afin de garantir une efficacité thérapeutique optimale tout en minimisant les effets indésirables. En effet, le MPA possède une marge thérapeutique étroite et une variabilité interindividuelle marquée due à son absorption biphasique, augmentant ainsi la probabilité d'effets indésirables ou d'inefficacité thérapeutique. Le GCV, quant à lui, nécessite une surveillance rigoureuse en raison de son potentiel de toxicité et de sa pharmacocinétique influencée par des facteurs tels que la fonction rénale. Dans ce contexte, le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) joue un rôle clé pour ajuster les doses de manière à optimiser l’efficacité tout en limitant les effets secondaires. Toutefois, le STP de ces molécules se focalise principalement sur les concentrations plasmatiques, sans intégrer les relations entre les concentrations et les effets clinico-biologiques observés. L’objectif de ces travaux de thèse était de développer des outils de STP pour le MPA et le GCV, en utilisant la pharmacocinétique de population afin de mieux prédire l’exposition aux médicaments, d’établir de nouvelles recommandations d’AUC cibles, et de les relier aux marqueurs clinico-biologiques associés. Nous avons ainsi élaboré trois nouvelles stratégies de prélèvements limités pour le MPA dans différentes sous-populations, défini de nouvelles recommandations d’exposition cible pour le MPA et le GCV, développé un modèle liant l’exposition du GCV à la charge virale du CMV afin d’établir des recommandations d’exposition optimales, et enfin, conçu une interface de recalibration bayésienne pour soutenir les cliniciens dans le STP du GCV.
Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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